L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie dévastatrice, conséquence d’une obstruction progressive des artères pulmonaires distales. L’HTAP est caractérisée par des dysfonctionnements des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CML-AP) et des cellules endothéliales (CE-AP). Aucun remède n’existe et la mortalité 3 ans après diagnostic est de 30–40 %. En 2000, des mutations dans le gène Bone Morphogenic Protein type 2 Receptor (BMPR2) ont été incriminées dans le développement de l’HTAP. Ces mutations du gène BMPR2 en font le gène principal des formes HTAP familiales. Récemment, des mutations du gène KCNK3 ont également été identifiées chez des patients HTAP. KCNK3 code pour un canal potassique, dont le rôle pathologique dans l’HTAP n’est pas encore élucidé. Par des approches de biochimie, de biologie moléculaire et d’électrophysiologie, nous avons pu montrer que la perte de fonction de KCNK3 est associée à toutes les formes d’HTAP. En effet, la fonction et l’expression de KCNK3 au niveau vasculaire pulmonaire est fortement réduite dans les d’HTAP idiopathiques et HTAP animales. De plus, nos résultats montrent que l’activité de KCNK3 module le tonus des artères pulmonaires de rats et que son inhibition chronique chez le rat induit un phénotype HTAP « like ». Les auteurs qui ont identifié les mutations KCNK3 suggèrent que l’ONO-RS-082 (inhibiteur de phospholipase A2) restaure la fonction de certains mutants KCNK3. Ainsi, par des expériences in vivo, nous montrons qu’un traitement curatif n’a aucun effet bénéfique sur les rats exposés à la monocrotaline (absence d’expression de KCNK3) alors qu’un traitement préventif améliore significativement le phénotype HTAP. En collaboration avec la plateforme de transgénèse de Nantes, nous avons créé un modèle de rats mutés pour le gène BMPR2 (rat BMPR2+/−), relevant des HTAP familiales. Dix-neuf pourcent des rats BMPR2+/− développent spontanément une hypertrophie ventriculaire droite et une augmentation des pressions systoliques ventriculaires droites. Les AP des rats BMPR2+/− semblent plus sensibles à la vasoconstriction, ce qui est corrélé à une réduction de la fonction KCNK3 des CML-AP isolées (patch-clamp) mais pas de l’expression de KCNK3. Ces données suggèrent un lien fort entre BMPR2 et KNCK3 et qu’une action pharmacologique ciblant la fonctionnalité de KCNK3 peut potentiellement être envisageable dans les cas d’HTAP où l’expression de KCNK3 n’est pas abolie et/ou chez les patients HTAP mutés KCNK3.